Im Winzerort Kues gegenüber Bernkastel/Mosel wurde 1401 dem wohlhabenden Schiffsmann Johann Crypffs (Krebs) ein Sohn Nikolaus geboren, den die Eltern zum Geistlichen bestimmten. Zeitlebens war er stolz auf Herkunft und Geburtsort. Als man ihm später einen adeligen Vater andichten wollte, bestand er auf seinem bürgerlichen Wappen, dem Krebs. Seine religiöse Unterweisung erhielt er in einem Kloster in Deventer. Dorthin stiftete er die »Bursa Cusana« für arme, aber begabte Studenten. Die dort im Kloster geübte Verbindung von Predigt, Dienst am Nächsten und humanistischen Studien haben Nikolaus Krebs ein Leben lang begleitet. Zunächst ging er zum Studium der Rechte nach Heidelberg und Padua, dann nach Köln zu dem der Theologie. 1427 wurde er Stiftsdekan von St. Floris in Koblenz, bald Sekretär und Kanzler des Erzbischofs von Trier, mit dem er am Konzil zu Basel teilnahm. Sein diplomatisches Geschick wurde bald in vielen Streitfällen gesucht, zumal er auch mächtige Freunde hatte. So konnte er einen Zwist zwischen Spanien und England beilegen, verhandelte aber vergeblich mit den Hussiten über den Laienkelch. Die Lehre seiner Reformschrift »De concordantia catholica« negierte das Konzil 1433. Er schloss sich daher Papst Eugen IV. an, der ihn nach Byzanz entsandte. Dort lernte er den Islam, östliches Christentum und Astronomie kennen. Zurückgekehrt, versuchte er in seinen Schriften die Gegensätze der mystischen, scholastischen, neuplatonischen und anderen Lehren auf höherer Ebene zu versöhnen. 1448 erhob ihn Pius II. zum Kardinal und übertrug ihm 1450 das Bistum Brixen. Hier wurde der Reformator, Denker und Wissenschaftler bald isoliert; Herzog Sigmund von Tirol vertrieb ihn, nahm ihn 1460 fest und entließ ihn erst, als Nikolaus ihm alle Städte und Burgen des Hochstiftes Brixen übergeben hatte.
Bis zu seinem Tode 1464 lebte Krebs als Generalvikar in Rom, ein Universalgelehrter, der sich auch um die Kalenderreform und das vatikanische Salzmonopol zu kümmern hatte. Sein Leib ruht in S. Pietro in Vincoli, sein Herz in Kues.
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