Am 24. Februar 1500 wird Karl in Gent geboren. Seine Verwandtschaft mit dem spanischen Königshaus verdankt er der Heiratspolitik seines habsburgischen Großvaters, Kaiser Maximilian I. Dessen Sohn Philipp I, der Schöne, von Kastilien, Karls Vater, heiratete Johanna, die Tochter der katholischen Majestäten Ferdinand von Aragon und Isabella von Kastilien. 1506 stirbt Philipp. Aufgrund der Geisteskrankheit seiner Mutter Johanna nimmt sich seine Tante Margarete von Österreich, Statthalterin der Niederlande, Karls an. Begeisterung für ritterliche Lebensweise und eine sorgfältige Erziehung bestimmen seine Jugend am Hof von Mecheln.
Adrian von Utrecht, (Papst Hadrian IV.), und Wilhelm von Croy vermitteln ihm Frömmigkeit und politische Einsichten. 1515 wird er für großjährig erklärt.
Seit 1506 ist Karl durch Erbschaft Herrscher über Flandern und die Niederlande, seit 1515 auch über Burgund, ab 1516 über die spanischen Königreiche und deren überseeische Besitzungen. Der Tod seines Großvaters Maximilian I. und die Wahl zum deutschen Kaiser 1519 bringen ihm die habsburgischen Erblande.
1526 heiratet Karl V. Isabella von Portugal und legt den Grundstein für die spätere Verbindung beider Länder. Als letzter deutscher Herrscher wird er 1530 in Bologna von Papst Clemens VII. zum Kaiser gekrönt. Seine politische Laufbahn, die er unter das selbstbewusste Motto »plus ultra«, d. h. noch mehr, stellt, scheitert an zwei Konflikten: Nach außen erschöpft sich seine Macht in fünf Kriegen mit Frankreich. Die Expansion der Türken vermag er nur zu stoppen, ohne deren Macht zu brechen. Im Innern verliert er den Konflikt mit den Protestanten. Erst eine Politik des Einlenkens, die zum Religionsfrieden in Augsburg 1555 führt, kann sich durchsetzen, dazu jedoch findet Karl V. sich innerlich nie bereit. Erfolglos in seinen Zielen, tritt er 1556 verbittert zurück. Ferdinand, sein Bruder, wird deutscher Kaiser, sein ältester Sohn Philipp II. Herrscher in Spanien und den Niederlanden. Im spanischen Kloster San Yuste stirbt Karl V. 1558 an Malaria.
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